Sindrom Down jedan je od najčešćih kromosomskih abnormalnosti kod ljudi. Roditelji djece sa sindromom Down su uglavnom genski zdravi. U najvećem postotku slučajeva sindrom Down nije naslijeđen. Iznimka bi bio roditelj identificiran kao nositelj Robertsonove translokacije koja uključuje 21. kromosom (što se javlja u 3-4 % slučajeva) pa je tada sindrom Down naslijeđen sindrom.
U obiteljima u kojima je bilo djece sa sindromom Down, vjerojatnost ponovnog javljanja je 1:100.
Rizik od rađanja djeteta sa sindromom Down povećava se sa starosnom dobi žene – od oko 1 u 1250 djece kod 25-godišnjih trudnica, do oko 1 od 100 djece kod 40-godišnjih trudnica. Ipak, većinu djece sa sindromom Down rađaju žene ispod 35 godina starosti zbog toga što mlađe žene više rađaju.